Kinkhoest

HET CELLULAIRE KINKHOESTVACCIN

Merkwaardig genoeg is de mens de enig gastheer voor de Bordetella Pertussis, de bacterie die kinkhoest verwekt (1).

HISTORIEK

Het kinkhoestvaccin werd ontwikkeld en voor het eerst uitgetest op kinderen door Bordet en Gengou in 1912.

EFFICIËNTIE

Epidemiologie

De daling in het voorkomen, de ernst en de mortaliteit van kinkhoest was reeds lang begonnen voor de invoering van het vaccin in 1936. Tussen 1900 en 1935 was het sterftecijfer van kinkhoest verminderd met 79% in de US en in Engeland & Wales 6. Zoals altijd lopen de cijfers over de efficiëntie van het vaccin ver uiteen. Halperin houdt de efficiëntie op 40-45% (7). In het vooruitzicht van het nieuwe, acellulaire vaccin ontdekte men plotsklaps dat de efficiëntie van het oude vaccin "veel lager was dan verwacht", namelijk niet meer dan 36,1% (17). The Medical Tribune van 10 januari 1979, p. 1, publiceerde dat tijdens een epidemie van kinkhoest in 1978 46 van 85 volledig gevaccineerde kinderen, ofwel 54%, de ziekte kregen. In de USA, staat Washington, 1984, werden in de loop van 10 maanden 162 gevallen van kinkhoest genoteerd; 49% van de patiënten van 3 maanden tot 6 jaar waren volledig gevaccineerd (9). Dit was geen uitzonderlijke toestand. In datzelfde jaar 1984 waren immers over het geheel van de USA 46% van alle kinkhoestpatiënten tussen 7 maanden en 6 jaar waarvan de vaccinatiestatus bekend was gevaccineerd (10). In 1986, in Kansas, USA, werden 1.300 gevallen van kinkhoest geregistreerd. Van de patiënten waarvan men de vaccinatiestatus kende waren er 90% gevaccineerd.

De immuniteit door het vaccin verwekt verdwijnt opnieuw na 10 jaar. Daardoor worden volwassenen een reservoir voor B. Pertussis (1). Vatbaarheid voor de ziekte 12 jaar na vaccinatie zou wel eens kunnen oplopen tot 95% (8).

VEILIGHEID

Omwille van hun toxiciteit worden de cellulaire vaccins afgeraden voor volwassenen (1).

Volgens de voorstanders van vaccinatie betekent dit blijkbaar dat dit vaccin, ondanks zijn toxiciteit, aanvaardbaar is voor zuigelingen...

Het cellulaire kinkhoestvaccin werd gebruikt om op artificiële manier anaphylactische shock en allergische encephalitis op te wekken in dierexperimenten (11). Ditzelfde vaccin werd decennia lang bij babies ingespoten...

Zoals altijd lopen de cijfers over de veiligheid ervan ver uiteen. Hoe dan ook toonde een studie in 1981 (13) aan dat er 18 ernstige reacties volgden op 15 752 inspuitingen. Op het eerste gezicht lijkt dit weinig, maar als men er rekening mee houdt dat elk kind tussen 1 en 5 keer het vaccin kreeg toegediend komt dit neer op 1 ernstige reactie per 200 kinderen. Zweden was zo bezorgd om de nevenwerkingen van het kinkhoestvaccin dat het in 1979 uit het vaccinatieprogramma geschrapt werd.

LOCALE REACTIES

  • De lokale reacties bestaan uit pijn, zwelling en roodheid. Ze zijn van voorbijgaande aard en zijn niet het probleem waar men zich zorgen moet over maken.

ALGEMENE REACTIES

  • Koorts kan optreden met temperaturen van boven de 39°C. Dit is geen normale reactie en dient medisch opgevolgd te worden.  Hoge koorts trad vaker op na het Pw-vaccin dan na de latere Pa-vaccins.
  • Wiegendood: De computeranalyse van het ademhalingspatroon van babies vertoont een duidelijke onderdrukking van de ademhaling op specifieke dagen na toediening van het DTP-vaccin. Dit patroon komt overeen met het 'niet specifieke stress-syndroom'. Viera Scheibner, medeauteur van de studie, besluit dat vaccinatie bij uitstek de meest voorkomende oorzaak is van wiegendood (20). W. Torch vond dat 70% van alle gevallen van wiegedood voorkwamen binnen de 3 weken na vaccinatie, en zelfs 37% binnen de week (15).
  • Anaphylactische shock: Dit fenomeen werd overvloedig beschreven, onder andere door volgende auteurs: Werne & Garrow, 1946; Hopper, 1961; Galazka, 1972; Osvath, 1979; Cody, 1981; Pollock & Morris, 1983; Leung, 1985; Ovens, 1986; Health Council of the Netherlands, 1987, 1988; Mullen, 1990.

Neurologische reacties

  • Schril schreien is een alarmteken en wijst op hersen(vlies)aantasting. Intensieve medische interventie is dringend.
  • Aanhoudend ontroostbaar huilen: (Barkin & Pichichero, 1979; Cody, 1981; Baraff, 1984; Pollock, 1984; Coulter & Fisher, 1985; Blumberg, 1988; Mullen, 1990; Long, 1990) duidt er eveneens op dat er ter hoogte van het zenuwstelsel iets grondig fout loopt. Controle is vereist.
  • Stuipen & infantiele spasmen (Baird & Borofsky, 1957; Jeavons, 1970; Melchior, 1971; Fukuyama, 1977; Pollock & Morris, 1983: RR=4.0; Bellman, 1983 (NCES): <1week a.v.; Portoian-Shuhaiber & Al Rashied, 1986; Millichap 1987: dose 1, 2, 3; time lap 6.5hours-5 days; CDC, 1990; Gale, 1990 (SONIC): x6 within 28 days a.v.).
  • Hypsarythmie (Byers & Moll, 1948).
  • Encephalopathie: 1/600 (12) Madsen, 1933; Brody & Sorley, 1947; Byers & Moll, 1948; Köng, 1953; Berg, 1958.
  • Aseptische meningitis: Beghi, 1984; Mullen, 1990: 40 gevallen.
  • Guilain Barré syndroom werd vastgesteld na combinatiepreparaten met andere vaccins (tetanus).
  • Perifere mononeuropathie, zoals brachialis neuritis ( Martin & Weintraub, 1973; 6th cranial nerve: Ehrengut, 1977).

Huidreacties

  • Toegenomen huidreacties op histamine (Parfentjev & Goodline, 1948; Munoz & Bergman, 1968; Arora, 1970; Sen, 1974; Munoz, 1985; ).
  • Erythema multiforme: (Leung, 1984; Leung & Szabo, 1987; Mullen, 1990; ).
  • Rash: (Hopper, 1961; Laude, 1981; Orlans & Verbov, 1982; Illingworth, 1987; Denning, 1987).

Cardiovasculaire reacties

  • Chronische diffuse vasculitis met fatale afloop: Bishop, 1966;
  • Haemolytische anemie: (Zupanska, 1976; Haneberg et al, 1978; Coulter & fisher, 1985;)
  • Thrombocytopenie: (Hennessen & Quast, 1979; Champsaur et al, 1982; Mullen, 1990; ).

Immunitaire veranderingen

  • Cavanagh et al stelden dat kinkhoestvaccinatie mogelijks de vatbaarheid voor andere infecties ongunstig kan beïnvloeden (19).
  • Coxsackievirusinfectie na DPT: Champsaur, 1982;
  • Toename van autoimmune reacties: Munoz & Bergman, 1977.

Endocrinologische reacties

  • Juveniele diabetes: Champsaur, 1982; Diabetes in animals: Furman, 1981;
  • Mentale afwijkingen:
  • Autisme: Coulter, 1990;
  • Gewelddadig gedrag: Coulter, 1990;
  • Leerstoornissen, leesproblemen: Coulter, 1985; 1990;
  • Hyperactiviteit, Attention Deficit Disorder: Mullen, 1990.

 

HET ACELLULAIRE KINKHOESTVACCIN

Het klassieke cellulaire kinkhoestvaccin is gedurende alle jaren van zijn gebruik een reden tot bezorgdheid geweest omwille van de aanhoudende nevenwerkingen. De honderden hersenbeschadigde kinderen die in het spoor van dit vaccin achterbleven hebben blijkbaar nooit zwaar genoeg gewogen om de productie van het vaccin stop te zetten. Toch is men reeds lang geleden beginnen zoeken naar een minder agressief vaccin.

Het idee was om van de oppervlakte van de Bordetella Pertussis bacterie enkel die fragmenten te isoleren die nodig zijn voor een voldoende antistofrespons met uitsluiting van die delen die verantwoordelijk zijn voor de ernstige reacties op het vaccin. Deze zoektocht heeft vele jaren geduurd. Japan was hierin koploper: het nam een acellulair vaccin in gebruik in het najaar van 1981. De USA deelde een eerste licentie voor volledige basisimmunisatie pas uit in Juli 1996. In 1991 en 1992 hadden respectievelijk Connaught Laboratories en Lederle reeds acellulaire vaccins als boosterdosis op de markt gebracht.

 

EFFICIËNTIE

In 1984 publiceerden de Japanners de resultaten van een studie van een acellulair vaccin met twee haemagglutininen na toediening bij 5000 kinderen.

Dr. Mark Kane van de WGO zei in augustus 1996 dat het nieuwe vaccin geen noemenswaardige voordelen had tegenover het oude vaccin (3). Een studie in Senegal (7) gaf zelfs resultaten die minder goed waren dan met het oude whole-cell vaccin. Vanaf 28 dagen na de derde dosis van het vaccin was het voorkomen van kinkhoest in de DTaP-groep (acellulair) in vergelijking met de DTwP-groep (cellulair) 1,54 (95% CI' 1.23-1.93) (7).

Serumspiegels van antistoffen waren voor de herhalingsdosis (op 15 à 20 maanden) lager dan 1 maand na de basisvaccinatie (op 7 maanden) (6). Wanneer de antistoffen danig dalen tussen 7 en 17 maanden, waar haalt men dan de stellige overtuiging vandaan dat het vaccin voor levenslange immuniteit kan zorgen? Of zullen de komende artikels over pertussis aandringen op herhalingsinentingen om de 5 à 10 jaar?

Miller en Escola schrijven in een discussie over het acellulaire kinkhoestvaccin in 1998 dat ze het er mee eens zijn dat er nog veel vragen open blijven over het gebruik van het acellulaire vaccin, bijvoorbeeld over de noodzaak van herhalingsinentingen en of het vaccin in staat zal zijn de verspreiding van de ziekte in te dijken (8). Ondanks deze elementaire vragen werd de productie en het gebruik van het vaccin reeds geruime tijd ingezet.

Over het algemeen worden de 5-component vaccins beschouwd als efficiënter dan de 2- of 3-component vaccins wat hun vermogen betreft om antilichamen op te wekken. Maar zelfs daarover is men het niet eens. Sommige studies beweren immers dat 1-component vaccins net zo efficiënt zijn (10). Poland (8) besluit uit een studie door Olin in Zweden (9) dat er, wat de ernstige vormen van kinkhoest betreft, geen verschil is tussen een cellulair vaccin door hem uitgetest en drie acellulaire vaccins.

Kallings et al stellen in 1988 vast dat 27 op 1428 kinderen (1,89%) gevaccineerd met een LPF-toxoid vaccin toch nog kinkhoest kregen, en 18 op 1419 (1,27%) na een 2-component vaccin.  Dit is weliswaar beter dan de 4,19% gevallen na “placebo”, maar toch verre van perfect: de bescherming bedroeg slechts 54% voor het LPF-toxoid vaccin en 69% voor het 2-component vaccin.  Verder dient opgemerkt dat men als “placebo” het oplosmiddel voor het vaccin gebruikt had, inclusief dus de toxische toegevoegde stoffen.

Verschillende acellulaire vaccins getest in Zweden en Italië varieerden qua efficiëntie van 59 tot 93%.  

Gustafsson (1996) stelde een efficiëntie van 58,9% vast voor een 2-component vaccin, 85,2% voor een 5-component vaccin, en slechts 48,3% voor een whole-cell vaccin.

Poland schrijft in 1996: “Het is onduidelijk hoe hoog de minimumspiegel voor pertussis toxine moet zijn om beschermend te zijn; de klinische betekenis van antistoffen tegen elk van de verschillende componenten is onduidelijk; en de ziekte blijft opduiken in aanwezigheid van hoge antistofspiegels tegen pertussistoxine na vaccinatie.”  Sterker nog: Poland citeert de NMAPT-studie op 2189 kinderen die aantoont dat er geen verschil is in ernstige nevenwerkingen tussen het oude whole-cell vaccin en het acellulaire vaccin.

In 1997 stelt Olin, bij een vergelijkend onderzoek tussen 4 DTP-vaccins, dat de kinderen gevaccineerd met een 2-component vaccin halfweg de studie opnieuw moesten gevaccineerd worden “wegens de lage efficiëntie van het vaccin”.  Maar ook de 3-component en de 5-component vaccins scoorden een stuk slechter qua efficiëntie dan het whole-cell vaccin: relatief risico op kinkhoest in vergelijking met het whole cell vaccin waren respectievelijk 2,55 en 1,4.  Enkel voor wat betreft een door cultuur bevestigde kinkhoestinfectie met een hoestperiode van meer dan 21 dagen scoorde het 5-component vaccin lichtjes beter (RR = 0,85).

De cijfers van 2002  uit Belgische referentielaboratoria tonen twee ongunstige evoluties aan na het invoeren van het acellulaire pertussisvaccin.  

Ten eerste is er een uitgesproken algemene toename: van 14 gevallen in 1997, tot meer dan honderd in 2002, en 190 in 2007.

Ten tweede is er een duidelijke toename van Bordetella Parapertussis.  Het acellulaire vaccin biedt geen bescherming tegen deze variant.

Het officiële jaarverslag 2007 stelt letterlijk: “Ondanks de hoge vaccinatiecoverage voor kinkhoest in Vlaanderen en ook in de provincie Antwerpen speelt de afnemende postvaccinatie-immuniteit na verloop van vijf à tien jaar een rol”.  Met andere woorden: de voordelen van vaccinatie zijn van korte duur, en vaccinatie slaagt er niet in een langdurige, laat staan een blijvende immuniteit te verschaffen.  Hierdoor zijn ook gevaccineerde individuen nog steeds vatbaar voor de ziekte, ook al wekt men de indruk dat dat niet het geval is.  Het gelijkheidsteken dat men telkens plaatst tussen “gevaccineerd” en “beschermd” is dus fictie. 

In 2007 beschreef Halperin reeds dat de bescherming van het Pa-vaccin afneemt na 4 à 5 jaar, en dat een herhalingsvaccin om de 10 à 12 jaar zeer waarschijnlijk nodig zal zijn (12). In 2009 wordt inderdaad begonnen met een herhalingsvaccin bij 15-jarigen; de rest volgt nog wel.  Halperin suggereert trouwens dat in vroegere jaren de immuniteit tegen kinkhoest wellicht onderhouden werd door subklinische  herinfectie, waarbij de ziekte in zo’n lichte mate werd doorgemaakt dat ze helemaal niet werd opgemerkt, maar wel de immuniteit opnieuw op peil bracht. Systematische vaccinatie van een groot deel van de bevolking verijdelt dergelijke herbesmetting, en verlaagt op die manier de globale immuniteit van de bevolking.

Tot zijn verbazing stelt Witt in 2012 vast dat dat 81% van de gevallen van kinkhoest tijdens een opstoot in de USA optrad bij volledig gevaccineerde kinderen.  De bescherming die het acellulaire vaccin biedt neemt reeds sterk af drie jaar na de laatste inenting.  Vooral tussen 8 en 12 jaar bleek de bescherming totaal onvoldoende, met een beschermingsgraad van amper 24%.  Ook tussen 2 en 7 jaar kwam de beschermingsgraad nog niet hoger dan 41%.  (11)

Overigens kan ook de combinatie van het kinkhoestvaccin met andere vaccins effect hebben op de efficiënte van sommige van deze vaccins. McVernon (2003) beschreef hoe het Hib-vaccin minder goed werkte na combinatie met een DTPa-vaccin (OR = 6,77) [3190].  Eskola kwam in 1996 tot dezelfde vaststelling [3332].  Drie jaar later deed Eskola het probleem met een merkwaardige wending van de hand: hij bleef er bij dat de combinatie DTPa-Hib minder Hib-antistoffen opleverde, maar opperde dat dit geen belang had voor de werkzaamheid van het vaccin... 

VEILIGHEID

De gegevens over de veiligheid van het vaccin zijn tegenstrijdig. De Japanse studie (1) bijvoorbeeld beweert dat er "geen aanwijsbare nevenwerkingen zijn", terwijl de inleiding van hetzelfde artikel vermeldt dat het "minder dan één tiende van de toxiciteit heeft van het cellulaire vaccin...". Het is ons een raadsel hoe je een kwantitatieve vergelijking kan maken indien er "helemaal geen neveneffecten" zijn.

Poland (8) geeft aan dat er in een recent Zweeds onderzoek geen voordeel te vinden was voor het acellulaire vaccin boven het cellulaire vaccin, wat de efficiëntie betreft noch wat de "frequentie betreft van ernstige nevenwerkingen, inclusief hypotone hyporesponsieve episodes". Waarmee kennelijk shockreacties bedoeld worden.

LOCALE NEVENWERKINGEN

zijn klassiek.  Ze bestaan uit roodheid en zwelling.  Locale reacties komen vaker voor na het vaccin dan na placebo, vooral na de tweede dosis.

SYSTEEMREACTIES

komen echter eveneens voor. Voorbeelden zijn koorts; sufheid; prikkelbaarheid; aanhoudend schril schreien en convulsies.

In één studie (4) werd geen verschil waargenomen met het oude vaccin wat betreft prikkelbaarheid, het gebruik van koortswerende middelen, sufheid en gebrek aan eetlust.

Uberall stelde convulsies vast binnen de 3 dagen na vaccinatie bij 1/15 912 dosissen (5).

Aanhoudend ontroostbaar huilen , een zekerheidsteken van hersenaantasting, was aanwezig bij 1/497 dosissen (5). Hoge koorts (≤ 40.5 °C) trad op in 1/16239 dosissen (5), en een shockreactie stelde hij vast bij 4.273 ontvangers van het acellulaire vaccin (5).

Koorts, roodheid ter hoogte van de injectie, zwelling en pijn namen toe met stijging van het aantal ontvangen dosissen (6). Bij kinderen die het acellulaire vaccin als vierde dosis kregen traden roodheid en zwelling vaker op bij hen die tevoren eveneens het acellulaire in plaats van het cellulaire vaccin gekregen hadden (6).

Hypotone hyporesponsieve periodes kwamen in de studie van Olin (1997) beduidend vaker voor dan tot dan toe algemeen toegegeven.

VERSCHUIVINGEN QUA LEEFTIJD

Het invoeren van het acellulair vaccin ging gepaard met de observatie dat er verschuivingen optraden in de leeftijd van de kinkhoestpatiënten.

Enerzijds trad in toenemende mate kinkhoest op bij jonge volwassenen, rond 20 jaar.  Een fenomeen dat vroeger vrijwel onbekend was.

Anderzijds was er een verschuiving van de piek van het aantal gevallen naar de leeftijd van 1 maand ‘(ministerie van volksgezondheid, factsheet 2002).  Dit laatste kan ook verband houden met de vervroeging van de vaccinatiekalender.  In ieder geval is een verschuiving van de leeftijd naar jongere zuigelingen ongustig wat betreft het verloop en de afloop van de aandoening, en heeft men dus door het vaccineren het risico vergroot.

ADDITIEVEN

De bereiding en bewaring van het nieuwe vaccin noopt tot het gebruik van bepaalde substanties die vervolgens in kleine hoeveelheden terug te vinden zijn in het vaccin.

Ammonium sulfaat werd gebruikt in het Japanse vaccin.

Formaldehyde is een ander toegevoegd product bij de bereiding (0,01%). De giftigheid van dit product is goed bekend. Het wordt gebruikt voor de ontgifting van het vaccin, t.t.z. om het opwekken van witte bloedcellen en van histamine-overgevoeligheid tegen te gaan.

Aluminiumhydroxide werd gebruikt als toevoegsel om de productie van antistoffen op te drijven.

Merthiolaat is eveneens een toxisch produkt (kwikderivaat).

WAARDE VAN DE RESEARCH

Het is een slechte gewoonte van de onderzoekers om verschillende vaccins gelijktijdig te geven wanneer met het effect van slechts één enkel vaccin wil bestuderen. Zo werd in de vroege Japanse studie difterie en tetanus vaccin gegeven samen met het kinkhoestvaccin dat ter studie lag. Het moge duidelijk zijn dat dit tot foute conclusies kan leiden.

Zoals bij veel studies was de periode na vaccinatie tijdens welke men neveneffecten noteerde beperkt tot 48 à 72 uur. Onnodig te vermelden dat ernstige reacties ook nog na deze periode kunnen optreden. Bij definitie werden ze echter nooit opgenomen in deze studies. Desondanks beweren deze studies de veiligheid van het vaccin bewezen te hebben.

BESLUIT

Ondanks de euforie in pers en media over het acellulaire kinkhoestvaccin blijven er veel vragen open. Om dit samen te vatten met de woorden van G.A. Poland: "Alhoewel er vele studies zijn uitgevoerd in vele landen, die miljoenen dollars hebben gekost, hebben we nog altijd geen klare kijk op het verschil qua efficiëntie en veiligheid tussen de oude en de nieuwe kinkhoestvaccins" (8).

Uit de studie van de literatuur kunnen we besluiten dat het momenteel beschikbaar acellulair vaccin

  1. niet efficiënter is dan het oude wat betreft het voorkomen van kinkhoest;
  2. niet beter is in het voorkomen van ernstige nevenwerkingen (hoewel hierover verschillende meningen bestaan);
  3. minder lokale nevenwerkingen geeft;
  4. totnogtoe geen garantie geeft voor bescherming op lange termijn;
  5. veel duurder is dan het oude cellulaire vaccin;
  6. dezelfde toxische toegevoegde stoffen bevat als het oude vaccin.

We besluiten dan ook dat het nieuwe vaccin een zeker voordeel biedt tegenover het oude, maar lang niet genoeg om de problemen op te lossen die de reputatie van het oude vaccin danig aangetast hadden. Het is dus niet verantwoord op te roepen tot massavaccinatie op basis van het voorhanden zijn van een zogezegd veilig vaccin.

Referenties

  1. Sato, Y.; Kimura, M.; Fukumi, H.; Development of a pertussis component vaccine in Japan. Lancet i, 1984; 8369:122-6
  2. Aoyama, T.; e.a. Adverse reactions and an antibody response to acellular pertussis vaccine. J Pediatr, 1986; 109:925-30
  3. Infectious Diseases in Children: Acellular pertussis vaccines may be impractical for developing countries. Infectious Diseases in Children, Internet Home page, August 1996.
  4. Comparison of 13 acellular pertussis vaccines: adverse reactions. Decker MD; et al. Pediatrics, 1995; 96:557-66
  5. Uberall MA; et al Severe adverse events in a comparative efficacy trial in Germany in infants receiving either the Lederle/Takeda acellular pertussis component DTP (DTaP) vaccine' the Lederle whole-cell component DTP (DTP) or DT vaccine. The Pertussis Vaccine Study Group. Dev Biol Stand, 1997; 89:83-9
  6. Pichichero ME; et al. A safety and immunogenicity comparison of 12 acellular pertussis vaccines and one whole-cell pertussis vaccine given as a fourth dose in 15- to 20-month-old children. Pediatrics, 1997; 100(5):772-88
  7. Simondon F; et al. A randomized double-blind trial comparing a two-component acellular to a whole-cell pertussis vaccine in Senegal. Vaccine, 1977; 15(15):1606-12
  8. Miller, E.; et al Issues about pertussis vaccines. Lancet, 1998; 351:677-9
  9. Olin, P.; et al Randomised controlled trial of two-component, three-component and five-component acellular pertussis vaccines compared with whole-cell pertussis vaccine. Lancet, 1997; 350:1569-77
  10. Ad Hoc Group for the Study of Pertussis Vaccines. Placebo-controlled trial of two acellular pertussis vaccines in Sweden - protective efficacy and adverse effects. Lancet, 1988; i: 955-60
  11. Witt, M.A.; Katz, P.H.; Witt, D.J.;  Unexpectedly limited durability of immunity following acellular pertussis vaccination in pre-adolescents in a North American outbreak.  Clin Infect dis, 2012; 54/12:1730-5
  12. Halperin, S.A.;  The Control of Pertussis - 2007 and Beyond.  NEJM, 2007; 356